超声神经调控技术供电器

2017-08-06 20:58:03来源： 贤集网

主流神经调控技术

继1870年德国科学家报道了电刺激犬的大脑皮层可引发特定的躯体反应之后的100多年里，电、磁、光等技术与神经科学相结合产生了深部脑电刺激、磁刺激、光基因调控等神经刺激与调控技术。电极深部脑刺激(DeepBrainStimulation，DBS)是将电极植入脑内特定神经核团靶点，通过可控的高频电流刺激调控靶点细胞的异常神经功能，达到有效干预和治疗疾病的目的。虽然迄今为止DBS技术实现神经刺激的具体机制仍然不完全明确，但是该技术已成为目前唯一能够与大脑深部直接接触并干预大脑活动、用于治疗大脑疾病的技术手段。

自1987年首次被用于震颤的控制以来，全世界共有10多万名患者植入了DBS装置，为众多难治性的脑疾病如帕金森病、抑郁症、难治性癫痫、肌张力失调、顽固性疼痛、强迫症等提供了一种有效的干预方法。但是，DBS的应用也存在着手术创伤和刺激靶点改变不灵活的局限。经颅直流电刺激（transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS），通过两个经盐水浸湿的头皮贴附电极片向颅内特定区域输入恒定电流，改变大脑表面神经元膜电位的去极化或超极化方向，从而改变自发神经活动的皮质兴奋性。该技术虽然具有非侵入式优点，但却具有刺激空间分辨率不高、穿透深度太浅的不足。

经颅磁刺激(TranscranialMagneticStimulation，TMS)技术是无创的神经调控技术，它由放置于头皮上的磁性线圈产生的瞬时、高压脉冲产生一个垂直于线圈平面的磁场域，作用于大脑组织并产生感应电流，使神经细胞去极化并产生诱发电位。该技术可以用于评价神经电生理传导通路，并尝试用于抑郁症、癫痫、中风、精神分裂症、自闭症等疾病的神经康复治疗。然而，TMS技术存在刺激的深度浅和空间分辨率低的缺点。光遗传学技术(Optogenetics)，利用不同波长的激光实现对细胞水平的兴奋性或者抑制性调控，有力地推动了神经科学的发展。但是，光遗传学技术需要通过病毒转染和有创的光纤植入手术操作实现，目前仅用于神经科学小动物模型实验研究，难以应用于临床脑疾病治疗。

超声神经调控技术的发展

超声波做为一种机械波，由物体(声源)振动产生，并通过压缩和膨胀媒质实现在气体、液体或者固体中传播。超声波具有波动效应、力学效应和热效应等三大基本物理效应。尽管超声调控技术近年来才倍受神经科学领域学者关注，但超声波在生物医学领域的应用却已时间久远。过去的七十多年间，分别基于超声波动效应和热效应的超声成像诊断技术和高强度聚焦超声热消融治疗技术已被广泛应用。然而，主要基于力学效应的超声神经调控应用更是早在20世纪20年代已经出现。早在20世纪20年代，学者发现用超声辐射蛙的坐骨神经，可引起腓肠肌的微小颤动，并且对心跳有显著影响。随后，佛莱兄弟及其同事在探索先进的超声仪器及应用过程中，开创性地发现超声可以可逆地调控猫的视觉诱发电位（VEPs）。此后的五十多年，大部分的超声刺激研究都集中在超声作用于外周受体和神经的效应，包括超声引起触觉、温觉、痛觉和听觉的效应。例如，用125-8000Hz的人耳可闻频率信号幅度调制超声载波并直接照射人的耳蜗，可引起听觉。该结果直观表明可闻声波频率调制的辐射力可能是产生神经调控效应的原因。

另一研究小组主要关注对脑兴奋的大规模超声调控应用。采用超声脉冲（50-100ms）作用于大鼠的大脑皮层、丘脑、海马和尾状核，发现脉冲超声刺激可引起稳定的负电位偏移和扩散性抑制，偶尔会诱发抽搐放电。Velling和Shklyaruk采用低强度聚焦超声脉冲（1-100mW/cm2）刺激猫和兔子的颞叶、感觉运动和顶骨皮层，发现脑皮层电信号（ECoG）幅度会随着刺激强度和脉冲重复频率的变化而变化（较低的刺激强度和频率可引起脑皮层电信号幅度增加）。此外，聚焦超声可调控光诱发电位和电刺激运动皮层的阈值。

基于鼠类的研究，虽然有利于发展超声神经调控方法，但却受限于颅骨内易形成驻波和实验结果易受动物麻醉影响的缺点，基于非人灵长类动物和人类开展超声神经调控研究可不受上述缺点制约，且更有助于临床应用转化。Deffieux率先开展了超声调控猕猴的研究，低强度超声作用于执行视觉任务的猕猴的前额眼区。实验展示了320kHz超声脉冲可瞬时显著地调控对侧视野的反眼跳潜伏期，减慢眼动速度，表明超声可干扰经过前额眼区实现视觉搜寻的处理过程。

随后，Tyler和Yoo团队展示了应用聚焦超声调控人的初级感觉皮层（S1）的研究。Legon、Mueller及其同事发现将500kHz的聚焦超声（Isppa23.87W/cm2）作用于S1后，导致感觉诱发电位和固有脑电信号的幅值变低和频谱成分改变。此外，超声刺激S1可改善感觉辨别任务的表现，而不会影响执行任务的注意力和反应误差。Lee小组采用聚焦超声刺激人的感觉皮层，并引起不同肢体区分的感觉，证明了聚焦超声对正中神经刺激可激发感觉诱发电位。相对啮齿动物，猴子或者人的颅骨对超声的衰减作用会更大。猕猴颅骨对超声具有约42%（~4dB）的衰减，而人脑颅骨的超声衰减可达~6dB。Lee小组结合CT和MRI成像技术以及声学仿真模型，实施对穿颅超声声场的评估，减少不同刺激个体因颅骨和神经解剖结构不同而造成的刺激差异。该小组最近对羊的初级感觉皮层和视觉皮层的超声刺激研究表明，超声强度与因刺激产生的动作诱发电位和视觉诱发电位均存在较大的个体差异。

中国科学院深圳先进技术研究院的超声神经调控研究团队，在国内率先开展了基于细胞、线虫、小动物和猴子的超声神经调控研究，并取得初步的研究成果。1.3超声神经调控技术的优势超声神经调控采用超声波做为刺激能量的传播载体，其波动能量能有效穿透不同深度的生物组织（包括颅骨）。结合多阵元超声换能器以及相控阵技术，超声波的传播路径以及聚焦效果可被精确调控，超声能量能够在一定程度上集中作用于指定的生物组织。中国科学院深圳先进技术研究院在国际上首次提出面阵列超声深脑刺激技术与仪器系统，该系统的面阵超声辐射力发生器示意图。此外，结合磁共振成像或者超声成像技术，可实现图像引导的超声神经刺激应用。因此超声神经刺激相对于其他传统的电、磁、光神经刺激技术，具有穿透深度大、靶点控制便捷、无创以及可图像引导等优点。

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